鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴(lài)性的，區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式，在二價(jià)鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)體過(guò)氧化，從而誘導細胞死亡；當細胞胱氨酸運輸蛋白受到抑制（如Erastin），胞內谷胱甘肽（GSH）會(huì )被耗盡，最終導致谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX4）的失活，導致脂質(zhì)過(guò)氧化積累，達到一定程度即可誘發(fā)細胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接導致這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過(guò)程緊密相關(guān)，包括氨基酸，鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和輔酶Q10的生物合成。并且與哺乳動(dòng)物退行性疾?。ɡ纾喊柎暮Ｄ喜?、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征）、腫瘤、中風(fēng)、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關(guān)的病理性細胞死亡也有關(guān)聯(lián)。鐵離子螯合劑可以抑制這一過(guò)程，很多抑制或緩解脂質(zhì)過(guò)氧化的藥物均可抑制鐵死亡的過(guò)程，包括親脂性抗氧化劑，脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑等等，但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。

 信號通路圖

鐵死亡主要有以下幾個(gè)特點(diǎn)：

①細胞死亡過(guò)程中伴隨著(zhù)大量的鐵離子的累積，同時(shí)還會(huì )出現脂質(zhì)過(guò)氧化，ROS升高，也有一些調控鐵穩態(tài)和脂質(zhì)過(guò)氧化代謝等方面的基因發(fā)生變化。

②在細胞的細微結構中，會(huì )出現比正常細胞小的線(xiàn)粒體，且線(xiàn)粒體膜皺縮，同時(shí)線(xiàn)粒體嵴減少或消失，外膜破碎，但細胞核中形態(tài)變化不明顯。

鐵死亡主要發(fā)生機制： 

對鐵死亡的調控，主要集中在System Xc－、GSH代謝，調控谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。

（1）System Xc－調控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成，嵌于細胞膜表面。SLC7A11是發(fā)揮功能的主要亞基，可將胱氨酸轉運入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表達可誘導鐵死亡發(fā)生。p53作為一種抑癌基因，就是通過(guò)下調systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，導致谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低，削減細胞抗氧化能力，增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時(shí)，研究發(fā)現，在人腫瘤細胞中SLC7A11過(guò)度表達，這種過(guò)表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”，同時(shí)削弱p533KR介導的對腫瘤生長(cháng)的抑制作用。

（2）GSH和GPX4調控：研究認為GPX4是細胞生存的關(guān)鍵，也是鐵死亡的核心調控蛋白，GPX4 能降解小分子過(guò)氧化物和某些脂質(zhì)過(guò)氧化物，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。果不能有效地被Gpx4淬滅，磷脂氫過(guò)氧化物能夠在過(guò)渡金屬(如鐵)存在的情況下引發(fā)催化反應，最終導致細胞死亡。研究發(fā)現，若細胞中 GPX4 表達下調則會(huì )對鐵死亡更敏感；敲降GPX4即可誘導鐵死亡發(fā)生；相反，若上調 GPX4 的表達，則會(huì )產(chǎn)生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性，導致鐵死亡發(fā)生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結合使其失活，誘導脂質(zhì)ROS產(chǎn)生，導致細胞鐵死亡發(fā)生。另外，過(guò)表達GPX4細胞表現出對RSL3的抵抗性，抑制其誘導的細胞鐵死亡。

（3）ROS調控：誘導鐵死亡發(fā)生均會(huì )導致細胞內脂質(zhì)ROS升高，從而引起細胞死亡，這也是脂質(zhì)抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線(xiàn)粒體作為含鐵豐富(鐵是線(xiàn)粒體氧化呼吸鏈必需離子)、ROS產(chǎn)生為主的細胞器，被認為是鐵死亡發(fā)生的重要場(chǎng)所。它既是細胞內產(chǎn)生ROS的重要場(chǎng)所，其脂肪酸代謝又為細胞鐵死亡提供特定的脂質(zhì)前體。p53也能夠通過(guò)ROS應答和"鐵死亡"抑制腫瘤生長(cháng)。

相關(guān)鐵死亡信號通路產(chǎn)品

Erastin

鐵死亡誘導劑，結合且抑制電壓依賴(lài)性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3)。

RSL3

鐵死亡誘導劑，可直接降低 GPX4 的表達。

L-Cystine

一種氨基酸，在細胞調節過(guò)程中起著(zhù)重要作用，胱氨酸耗竭會(huì )誘導鐵死亡。

Ferrostatin-1

選擇性的鐵死亡抑制劑，人工合成的抗氧化劑，通過(guò)還原機制來(lái)防止膜脂的損傷，從而抑制細胞死亡。

AICAR

腺苷類(lèi)似物，也是一種 AMPK 激活劑，調節葡萄糖和脂質(zhì)的代謝。

A-769662

有效的，可逆的 AMPK 激活劑，EC50 值為 0.8 μM。

Compound C dihydrochloride

選擇性 AMPK 抑制劑，可參與細胞自噬以及鐵死亡。

CCK8 試劑盒

細胞活性和細胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。

Thiazolyl Blue (MTT)

可用于細胞增殖，活性毒性的檢測。

H2DCFDA

可滲透細胞的，用于檢測細胞內活性氧 (ROS) 水平的探針。

JC-1試劑盒

用于測量線(xiàn)粒體膜電位的熒光探針試劑盒。

TMRM Perchlorate

親脂性紅色熒光染料，可用于線(xiàn)粒體膜電位檢測。

相關(guān)鐵死亡靶點(diǎn)蛋白抗體